A finales de abril, Prilenia presentó los resultados preliminares del ensayo clínico PROOF-HD (PRidopidine Outcome On Function in Huntington Disease). El año pasado, el equipo de Moving Forward escribió una noticia sobre este ensayo.

A continuación, analizamos los primeros resultados de PROOF-HD y compartimos nuestras expectativas para un futuro próximo. PROOF-HD reclutó a 499 participantes con enfermedad de Huntington (EH) de en fase inicial en España , EE.UU., Canadá, Austria, República Checa, Francia, Alemania, Italia, Países Bajos, Polonia y Reino Unido. El objetivo de este ensayo fue evaluar la eficacia y seguridad de Pridopidina (una cápsula oral de 45 mg tomada dos veces al día, por la mañana y por la noche) en personas con EH en etapa inicial.

La pridopidina es un fármaco oral en investigación, de molécula pequeña, muy selectivo y potente, que se une a un receptor denominado Sigma-1 y lo activa específicamente. La pridopidina ha mostrado un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al placebo en estudios clínicos previos. El S1R regula varios procesos clave que suelen estar alterados en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington. La hipótesis es que la activación del S1R por la Pridopidina estimularía múltiples vías protectoras celulares que son cruciales para que las neuronas funcionen y sobrevivan y, por tanto, puediera dar lugar a efectos neuroprotectores.

Desafortunadamente, el ensayo no alcanzó su objetivo primario, el cual era un cambio, desde el inicio comparado con placebo a las 65 semanas, en la capacidad funcional de las personas con EH (medida por la puntuación de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington-Capacidad Funcional Total). La TFC – Capacidad Funcional Total evalúa la capacidad de la persona para trabajar, gestionar sus finanzas, realizar tareas domésticas y actividades de la vida diaria y manejar el autocuidado. Por lo tanto, el objetivo principal de PROOF-HD era demostrar que las personas con EH en fase inicial, que tomaban Pridopidina mostrarían un cambio en la tasa de disminución de su capacidad funcional en comparación con las personas con EH en fase inicial que no tomaban Pridopidina, después de 65 semanas. Lamentablemente, fracasó.

El estudio tampoco alcanzó su criterio de valoración secundario clave, que consistía en que los participantes tratados con Pridopidina mantuvieran una puntuación estable (sin empeoramiento) en una medida específica a lo largo del ensayo, la Escala Unificada Compuesta de Calificación de la Enfermedad de Huntington. Este compuesto incluye medidas relacionadas con la TFC, las habilidades motoras, el estado cognitivo y la calidad de vida. Los criterios secundarios de valoración de un ensayo respaldan la afirmación de eficacia del fármaco investigado. Una vez más, el ensayo no logró este objetivo.

No obstante, el primer análisis de los resultados de PROOF-HD ha arrojado varios resultados positivos:

• Pridopidina mostró beneficios en un subgrupo de personas con enfermedad de Huntington en fase inicial que no tomaba neurolépticos (los neurolépticos se utilizan para síntomas como psicosis, irritabilidad o corea) ni medicamentos para la corea (por ejemplo, tetrabenazina) durante el ensayo clínico. Este grupo incluía al 40% de los participantes en el ensayo que tomaban Pridopidina y mostró resultados positivos en comparación con el placebo en medidas de progresión de la enfermedad, función motora y cognitiva.
• En cuanto a la progresión de la enfermedad, la Pridopidina mostró el potencial de retrasar la progresión de la EH en los participantes que no tomaban neurolépticos ni medicamentos para la corea.
• En cuanto a los síntomas cognitivos, se observaron beneficios en la cognición de los participantes que tomaban Pridopidina pero no neurolépticos o medicación para tratar la corea, y que fueron evaluados con la prueba Stroop de lectura de palabras en varios momentos del ensayo.
• En cuanto a los síntomas motores, Q-Motor, una medida objetiva de la función motora, mostró efectos beneficiosos sólidos para todos los participantes en el ensayo tratados con Pridopidina en PROOF-HD en varios puntos temporales.
• Los participantes en el ensayo toleraron bien la pridopidina, con un perfil de seguridad similar al del placebo.

Por lo tanto, estos resultados preliminares sugieren que la Pridopidina es segura y bien tolerada por las personas con EH manifiesta temprana y puede tener un impacto positivo en múltiples aspectos clínicos importantes de la enfermedad de Huntington, como por ejemplo, la progresión de la enfermedad y la función motora y cognitiva. Este impacto positivo parece ser particularmente significativo en personas que toman menos medicación concomitante.

Es importante destacar que Prilenia tiene la intención de seguir proporcionando a los participantes en el ensayo acceso a la Pridopidina como parte de la actual extensión abierta de PROOF-HD. Además, Prilenia continuará analizando los resultados de PROOF-HD, para comprender qué subgrupos pueden beneficiarse más del fármaco y fundamentar nuevos esfuerzos para llevar este tratamiento a las familias con EH de todo el mundo.

Desde la perspectiva de la comunidad EH, es importante destacar en primer lugar el papel de los pacientes y las familias que se comprometieron sin descanso con este ensayo clínico, especialmente durante la pandemia de COVID-19. El equipo de Moving Forward considera que, a pesar de que el estudio no fue un éxito, hubo importantes hallazgos que son importantes para seguir avanzando. Cada ensayo es un paso adelante para aprender más y más sobre las posibles opciones y vías de tratamiento en la EH.

De hecho, aunque no alcanzar los objetivos principales del ensayo obviamente no es una buena noticia, los datos preliminares obtenidos de subgrupos específicos de participantes sí mantienen la puerta abierta. Dado que no hay dos pacientes con EH iguales, disponer de diferentes vías de investigación (no sólo basadas exclusivamente en la reducción de los niveles de Huntingtina) es un buen punto de partida para conseguir un enfoque terapéutico personalizado y adaptado al estadio y síntomas de cada paciente. Un tratamiento puede no ser eficaz para algunos, pero sí para otros, y esto beneficiará a cientos de familias con EH.

Entonces, si un fármaco ayuda a una determinada cohorte de participantes en el estudio, ¿por qué se considera que el ensayo no es eficaz?  – esta pregunta ronda por la cabeza de varios familiares. Creemos que una de las respuestas a esta pregunta puede estar en el criterio de valoración del estudio: qué se utiliza como medida de la eficacia. Lo más probable es que, si cambiamos estas medidas y/o cambiamos el enfoque del estudio, la pridopidina se considere eficaz en el tratamiento de ciertos síntomas de la enfermedad de Huntington y avance en el desarrollo de fármacos.

Para que esto ocurra y se avance en el accidentado camino de encontrar un tratamiento eficaz para la EH, es fundamental la participación de las familias con EH en los ensayos clínicos. En definitiva, el equipo de Moving Forward cree que es esencial que la comunidad EH no vea esto como una derrota, sino como una oportunidad para avanzar en la investigación.