Prilenia presenterte de foreløpige hovedresultatene fra den kliniske PROOF-HD-studien (PRidopidine Outcome On Function in Huntington Disease) i slutten av april. I fjor skrev Moving Forward-teamet en nyhetssak om denne studien, nå ser vi på de første funnene fra PROOF-HD og deler våre forventninger til den nærmeste fremtiden.

PROOF-HD inkluderte 499 deltakere med tidlig manifest Huntingtons sykdom (HS) i USA, Canada, Østerrike, Tsjekkia, Frankrike, Tyskland, Italia, Nederland, Polen, Spania og Storbritannia. Målet med denne studien var å evaluere effekten og sikkerheten til pridopidin (en 45 mg oral kapsel som tas to ganger daglig, morgen og kveld) hos personer med tidlig manifest HS.

Pridopidin er et oralt, småmolekylært, svært selektivt og potent legemiddel som binder og spesifikt aktiverer en reseptor kalt Sigma-1. Pridopidin har vist en sikkerhets- og toleranseprofil som ligner på placebo i tidligere kliniske studier. S1R regulerer flere viktige prosesser som ofte er svekket ved nevrodegenerative sykdommer som Huntingtons sykdom. Hypotesen er at aktivering av S1R med pridopidin vil stimulere flere cellulære beskyttelsesveier som er avgjørende for at nevronene skal fungere og overleve, og dermed kan føre til nevrobeskyttende effekter.

Dessverre nådde ikke studien det primære endepunktet, som var en endring i funksjonsevnen til personer med HS (målt ved Unified Huntington’s Disease Rating Scale-Total Functional Capacity) etter 65 uker sammenlignet med placebo. TFC – Total Functional Capacity vurderer personens evne til å arbeide, administrere økonomi, utføre huslige gjøremål og aktiviteter i dagliglivet og håndtere egenomsorg. Hovedmålet med PROOF-HD-studien var derfor å vise at personer med tidlig manifest HS som tok Pridopidine, etter 65 uker ville vise en endring i nedgangen i funksjonsevnen sammenlignet med personer med tidlig manifest HS som ikke tok Pridopidine. Dette lyktes dessverre ikke.

Studien nådde heller ikke det viktigste sekundære endepunktet, som var at deltakerne på pridopidin skulle opprettholde en stabil skår (ingen forverring) på et spesifikt mål gjennom hele studien, Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale. Denne sammensatte skalaen omfatter mål relatert til TFC, motoriske ferdigheter, kognitiv status og livskvalitet. De sekundære endepunktene i en studie støtter påstanden om effekt av legemidlet som undersøkes. Heller ikke denne studien oppnådde dette målet. 

Likevel har den første analysen av PROOF-HD-resultatene gitt flere positive funn:

• Pridopidin viste fordeler i en undergruppe av personer med tidlig manifest Huntingtons sykdom som ikke tok nevroleptika (nevroleptika brukes mot symptomer som psykose, irritabilitet eller chorea) og chorea medisiner (f.eks. tetrabenazin) under den kliniske studien. Denne gruppen inkluderte 40 % av studiedeltakerne som fikk pridopidin, og den viste positive resultater sammenlignet med placebo på målinger av sykdomsutvikling, motorisk og kognitiv funksjon.
• Når det gjelder sykdomsprogresjon, viste pridopidin potensial til å forsinke utviklingen av HS hos deltakere som ikke tok nevroleptika eller chorea medisiner.
• Når det gjelder kognitive symptomer, var det kognitive fordeler hos deltakerne som fikk pridopidin, men tok ikke nevroleptika eller chorea medisiner, og som ble vurdert med Stroop Word Reading Test på ulike tidspunkter i studien.
• Når det gjelder motoriske symptomer, viste Q-Motor, et objektivt mål på motorisk funksjon, robuste gunstige effekter for alle deltakerne som ble behandlet med pridopidin i PROOF-HD på ulike tidspunkter.
• Pridopidin ble godt tolerert av deltakerne i studien og hadde en sikkerhetsprofil som lignet på placebo.

Disse foreløpige funnene tyder altså på at pridopidin er trygt og godt tolerert av personer med tidlig manifest HS, og at det kan ha en positiv innvirkning på flere viktige kliniske aspekter ved Huntingtons sykdom, nemlig sykdomsprogresjon, motorisk og kognitiv funksjon. Denne positive effekten ser ut til å være spesielt betydelig hos personer som tar mindre samtidig medisinering.

Det er viktig å merke seg at Prilenia har til hensikt å fortsette å gi deltakerne i studien tilgang til pridopidin som en del av den pågående åpne forlengelsen av PROOF-HD. I tillegg vil Prilenia fortsette å analysere PROOF-HD-resultatene for å forstå hvilke undergrupper som kan ha størst nytte av legemiddelet, og for å underbygge det videre arbeidet med å tilby denne behandlingen til HS-familier over hele verden.

Fra HS-miljøets perspektiv er det viktig først og fremst å understreke rollen til pasientene og familiene som utrettelig engasjerte seg i denne kliniske studien – spesielt under covid-19-pandemien. Selv om studien ikke var en suksess, mener Moving Forward-teamet at den ga viktige funn som det er viktig å ta med seg videre. Hver studie er et skritt fremover når det gjelder å lære mer og mer om mulige behandlingsalternativer og -veier ved HS.

Selv om det selvsagt ikke er gode nyheter at studiens hovedmål ikke ble nådd, holder de foreløpige dataene fra spesifikke undergrupper av deltakere døren åpen. Siden ingen HS-pasienter er like, er det å ha ulike forskningsveier (ikke bare basert på reduksjon av Huntingtin-nivåene) et godt utgangspunkt for å oppnå en personlig tilpasset behandlingstilnærming som er skreddersydd til hver enkelt pasients stadium og symptomer. En behandling er kanskje ikke effektiv for noen, men kan være effektiv for andre, og dette vil komme hundrevis av HS-familier til gode.

Så hvis et medikament hjelper en viss gruppe studiedeltakere, hvorfor anses studien som ineffektiv?  – er det flere familiemedlemmer som lurer på. Vi tror at et av svarene på dette spørsmålet kan ligge i studiens endepunkt – det som brukes som mål på effekt. Hvis vi endrer disse målene og/eller endrer fokuset i studien, vil pridopidin sannsynligvis vise seg å være effektivt i behandlingen av visse symptomer på Huntingtons sykdom, og dermed gå videre i legemiddelutviklingen.

For at dette skal skje, og for at det skal skje fremskritt på den humpete veien mot en effektiv behandling for HS, er det avgjørende at HS-familier deltar i kliniske studier. Alt i alt mener Moving Forward-teamet at det er viktig at HS-miljøet ikke ser på dette som et nederlag, men snarere som en mulighet til å komme videre med forskningen.