В конце апреля компания Прилениа (Prilenia) представила предварительные основные результаты клинического исследования PROOF-HD (сокращенно от PRidopidine Outcome On Function in Huntington Disease). В прошлом году мы написали статью об этом исследовании. 

В данной статье мы рассмотрим первые результаты исследования PROOF-HD и поделимся нашими ожиданиями на ближайшее будущее. В исследовании PROOF-HD приняли участие  499 человек с ранними  проявлениями  болезни Гентингтона (БГ) из США, Канады, Австрии, Чешской Республики, Франции, Германии, Италии, Нидерландов, Польши, Испании и Великобритании. Целью данного исследования было оценить эффективность и безопасность придопидина (капсула 45 мг, принимаемая дважды в день утром и вечером) у людей с ранней формой БГ.

Придопидин — это пероральный, низкомолекулярный, высокоселективный и высокоактивный экспериментальный  препарат, который связывает и специфически активирует рецептор под названием Сигма-1. Предыдущие исследования на людях доказали, что  придопидин безопасен  и легко переносится так же, как и плацебо. 

S1R регулирует несколько ключевых процессов, которые часто нарушаются при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Гентингтона. Гипотетически активация S1R при помощи придопидина должна  стимулировать многочисленные механизмы защитного клеточного метаболизма, которые имеют решающее значение для функционирования и сохранения нейронов, что, в свою очередь,  может привести к нейропротекторному эффекту.

К сожалению, исследование не достигло первичной конечной точки, которая заключалась в изменении функциональных возможностей людей с БГ по сравнению с плацебо через 65 недель по сравнению с исходным уровнем (в соответствии с Унифицированной шкалой оценки болезни Гентингтона — общей функциональной способности). TFC — показатель общей  функциональной способности оценивает способность человека работать, управлять финансами, выполнять работу по дому и повседневную деятельность, а также обслуживать самого себя. Таким образом, основной целью исследования  PROOF-HD было продемонстрировать, что у людей с ранней манифестной формой БГ, принимающих придопидин, через 65 недель произойдет изменение скорости снижения функциональных возможностей по сравнению с людьми с ранней манифестной формой БГ, не принимающими придопидин. К сожалению, этого не произошло.

Исследование также не достигло ключевой второй конечной точки, которая заключалась в том, чтобы участники, принимавшие придопидин, сохраняли стабильные показатели (без ухудшения) по конкретному показателю — Комплексной Унифицированной Шкале Оценки болезни Гентингтона на  протяжении всего исследования. Эта комплексная шкала включает в себя показатели, связанные с TFC (показателем общей  функциональной способности) , двигательными навыками, когнитивными способностями и качеством жизни. Вторичные конечные точки испытания должны подтверждать эффективность исследуемого препарата. Исследование PROOF-HD не достигло этой цели.

Тем не менее, первый анализ результатов исследования PROOF-HD позволил сделать несколько положительных выводов:

• придопидин показал преимущество в подгруппе людей с ранними проявлениями  болезни Гентингтона, которые не принимали нейролептики (нейролептики используются для лечения таких симптомов, как психоз, раздражительность или двигательные расстройства) и лекарства от хореи (например, тетрабеназин) во время этого  клинического исследования. В эту группу вошли 40% участников испытания, принимавших придопидин, и она показала положительные результаты по сравнению с плацебо по показателям прогрессирования заболевания, двигательной и когнитивной функции. 
• в отношении прогрессирования заболевания придопидин продемонстрировал определенный потенциал замедления прогрессирования БГ у участников, не принимающих нейролептики или препараты от непроизвольных движений.
• в отношении когнитивных симптомов у участников, принимавших придопидин, но не принимавших нейролептики или препараты от хореи, наблюдалась положительная динамика мыслительного процесса, которая оценивалась с помощью теста Струпа в различные периоды исследования.
• что касается двигательных симптомов объективный показатель двигательной функции под названием  Q-Motor  продемонстрировал устойчивый положительный эффект для всех участников исследования, получавших придопидин в рамках PROOF-HD в различные промежутки времени.
• придопидин хорошо переносился всеми участниками исследования, профиль безопасности был аналогичен плацебо. 

Таким образом, эти предварительные данные свидетельствуют о том, что придопидин безопасен и хорошо переносится людьми с ранними проявлениями БГ и может оказывать положительное влияние на несколько важных клинических аспектов болезни Гентингтона, а именно на прогрессирование заболевания, двигательные и когнитивные функции. Это положительное влияние придопидина оказывает более выраженное действие  на людей, которые принимают меньшее количество  сопутствующих препаратов. 

Важно отметить, что компания Прилениа намерена продолжать предоставлять участникам исследования доступ к придопидину в рамках текущего продления программы PROOF-HD — открытого расширенного исследования. Кроме того, Прилениа продолжит анализ результатов исследования  PROOF-HD, чтобы понять, какие подгруппы могут получить больше пользы от препарата, и доказать необходимость этого лечения для семей с БГ во всем мире.

С точки зрения сообщества семей с БГ, важно, прежде всего, подчеркнуть роль пациентов и семей, которые неустанно поддерживали ход  этого клинического исследования — особенно во время пандемии COVID-19. Команда проекта “Движение Вперёд” считает, что, несмотря на то, что исследование не увенчалось успехом, в ходе него  были сделаны важные выводы, которые важно использовать в дальнейшем. Каждое исследование — это шаг вперед в изучении все большего количества возможных вариантов лечения и путей развития БГ. 

Несмотря на то, что провал в  достижении основных целей испытания не является хорошей новостью, предварительные данные, полученные от конкретных подгрупп участников, позволяют дать придопидину шанс. Мы знаем, что нет двух одинаковых пациентов с БГ,  и наличие различных путей исследования (не только основанных исключительно на снижении уровня мутантного гентингтина) является хорошей отправной точкой для достижения персонализированного терапевтического подхода, учитывающего стадию и симптомы каждого пациента. Лечение может быть неэффективным для одних, но может быть эффективным для других, и это принесет пользу сотням семей с БГ. 

Итак, если лекарство помогает определенной когорте участников исследования, почему испытание считается неэффективным?  — этот вопрос не дает покоя пациентскому сообществу. Мы считаем, что один из ответов на этот вопрос может лежать в конечной точке исследования — в том, что используется в качестве меры эффективности. Скорее всего, если мы изменим эти показатели и/или сместим фокус исследования, придопидин будет признан эффективным в лечении некоторых симптомов болезни Гентингтона и продвинется вперед в своей  разработке. 

Для того чтобы это произошло и был достигнут прогресс на этом тернистом пути поиска эффективного лечения БГ, участие семей больных БГ в клинических испытаниях имеет решающее значение. В целом, наша команда  считает необходимым, чтобы сообщество семей с БГ не рассматривало это исследование как поражение, а скорее как возможность продвинуться вперед.

Более подробную информацию о результатах PROOF-HD можно найти здесь: